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12月12

發(fā)布于 16:20 醫(yī)學(xué)研究, 最新文章

Unraveling?the?genetic?cause?of?a?consanguineous?family?with?unilateral?coloboma?and?retinoschisis:?expanding?the?phenotypic?variability?of?RAX?mutations? 云平臺(tái)助力解析單側(cè)眼組織缺損和視網(wǎng)膜裂癥的家族遺傳原因   雜志：?Scientific?Reports? 影響因子：4.259 PMID:28831107   研究背景： 眼組織缺損（OC）是一種常見(jiàn)的發(fā)育結(jié)構(gòu)性缺陷，因視神經(jīng)不完全閉合發(fā)展而成。通常在虹膜、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜或視盤(pán)組織部分發(fā)生眼組織缺損。這一疾病進(jìn)程由多種基因突變引起，具有遺傳異質(zhì)性和復(fù)雜性。理解OC發(fā)病分子機(jī)制及基因型與表型相關(guān)性，對(duì)于OC的分子診斷具有重要意義。 近期云平臺(tái)助力溫州醫(yī)科大學(xué)黃秀峰老師在Scientific?Reports發(fā)表了一篇關(guān)于眼組織缺損致病性突變的研究，通過(guò)對(duì)OC患者及其家族成員進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序（WES），純合子定位分析、全面變異分析，找到了血緣家族中單側(cè)眼組織缺損與視網(wǎng)膜裂癥的遺傳原因，闡述了OC基因型表型相關(guān)性。跟隨小編去看看吧。 ? 材料和方法： 材料：采集患者及其家族成員血液，提取DNA   測(cè)序平臺(tái)：Illumina?HiSeq?2000   分析平臺(tái)：BMKCloud，具體分析如下： 1.全基因組測(cè)序結(jié)果與人參考基因組進(jìn)行比對(duì)（SOAPaligner），篩選SNV和Indel（SOAPaligner、GATK?） 2.SNP陣列分析純合子定位 3.變異型分析 根據(jù)ExAC、NHLBI?ESP、1000 Genome、dbSNP137數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，對(duì)致病變異型進(jìn)行初始篩選，并進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證。評(píng)估候選變異型作用。分析錯(cuò)義突變體（SIFT、Polyphen-2、MutationTaster）。預(yù)測(cè)每個(gè)候選變異型多肽的拓?fù)淠Ｐ停⊿MART、RaptorX、PyMol）另外進(jìn)行序列比對(duì)（Clustal?Omega），確定核苷酸保守性程度（PhyloP）   研究結(jié)果： 1.表型檢測(cè) 患者是一名14歲男性，攜帶常染色體隱性遺傳病，生于近緣家族，全面眼科檢查顯示其最近左眼視力逐漸喪失，雙眼出現(xiàn)輕微白內(nèi)障癥狀。眼前段裂隙燈檢查顯示右眼正常（圖1A），但左眼6點(diǎn)鐘方向虹膜缺損（圖1D）。眼底檢查右眼視神經(jīng)盤(pán)缺損（圖1B），左眼脈絡(luò)膜缺損（圖1E）。在視覺(jué)范圍上，右眼生理盲區(qū)擴(kuò)大（圖1C），雙眼視覺(jué)對(duì)比敏感度低（圖1C，F(xiàn)）。其他家庭成員沒(méi)有OC或眼部畸形。除OC表型外，眼底熒光血管造影（FFA）和光學(xué)相干斷層掃描（OCT）結(jié)果提示患雙側(cè)視網(wǎng)膜血管炎和繼發(fā)性視網(wǎng)膜劈裂癥（圖1G，H，K和L）。接受2個(gè)月激素治療后，雙眼黃斑水腫逐漸消失（圖1I和J）。 圖1?RAX基因突變患者臨床特征 2.WES及純合子定位分析表明RAX發(fā)生了突變 WES平均測(cè)序深度30X,平均覆蓋率＞95%. 變異型分析的詳細(xì)過(guò)程（圖2A）。變體數(shù)據(jù)庫(kù)中排除次要等位基因頻率（MAF）>0.005的變異型。純合子分析顯示有12個(gè)大于2?Mb的純合子位點(diǎn)（圖2B）。在使用逐步篩選策略后，發(fā)現(xiàn)在純合子區(qū)域有3個(gè)候選變異型（RAX、TRPM5、PCDH17）。在家族成員中擴(kuò)大檢測(cè)后篩選得到一個(gè)RAX錯(cuò)義突變（c.113?T>?C，p.I38T）。且在dbSNP137、1000 Genome、ESP6500、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)、ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有此錯(cuò)義突變（圖3A-B）。 純合子分析表明RAX基因位于18號(hào)染色體上較大的純合子區(qū)域（18.19?Mb）（圖2B）。?c.113?T>?C變異使疏水性異亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性蘇氨酸。該家族中基因型與表型分離（圖3A，B）：患者父母是雜合子攜帶者，其健康的姐妹無(wú)此突變。在38位的異亮氨酸高度保守（圖3C），核苷酸位點(diǎn)c.113T>?C的PhyloP得分為2.986。表明RAX基因的純合子突變?c.113?T>?C是OC的病因。 圖2?變異分析流程及純合子分析圖譜 圖3?RAX突變鑒定（A.譜系遺傳;B.Sanger驗(yàn)證;C.RAX基因?Ile38?氨基酸殘基進(jìn)化保守性） 3.RAX突變比較分析和結(jié)構(gòu)分析 患者在RAX基因的兩個(gè)等位基因的exon1內(nèi)有突變（圖4A）。RAX?c.113?T?>?C突變導(dǎo)致38位的氨基酸錯(cuò)義突變，氨基酸I38位于八肽模體中，生信分析預(yù)測(cè)顯示I38T錯(cuò)義突變具有破壞性（SIFT得分：0;?MutationTaster得分：1），可能對(duì)蛋白質(zhì)，視網(wǎng)膜和前神經(jīng)折疊同源序列造成損害（PolyPhen2得分：0.873）。子域識(shí)別結(jié)果表明這個(gè)突變不在同源序列、配對(duì)序列中（SMART）。對(duì)RAX進(jìn)行潛在功能分析（RaptorX，PyMol），構(gòu)建結(jié)構(gòu)模型（圖4B），結(jié)合遺傳分析及結(jié)構(gòu)分析結(jié)果，我們推測(cè)序列改變?cè)黾恿薎38殘基的螺旋構(gòu)象，從而使RAX蛋白空間結(jié)構(gòu)改變。 圖4?RAX基因突變結(jié)構(gòu)分析 結(jié)果： 在本研究中，我們對(duì)UC和視網(wǎng)膜裂癥患者及其家庭成員進(jìn)行了分子遺傳學(xué)檢測(cè)。利用全外顯子組測(cè)序和純合性定位組合方法，篩選后得到唯一候選致病基因RAX致病突變（c.113?T>?C，p.I38T）。結(jié)果得到臨床、功能模型數(shù)據(jù)的支持。本研究擴(kuò)大了對(duì)RAX突變表型變異性的理解，有利于進(jìn)一步理解OC發(fā)病分子機(jī)制及基因型表型相關(guān)性。   創(chuàng)新點(diǎn)： 本研究不僅證明了WES和純合子繪圖是解析遺傳異質(zhì)性疾病患者致病性突變的有用工具，也有助于進(jìn)一步闡明OC疾病發(fā)病分子機(jī)制及基因型表型相關(guān)性。   參考文獻(xiàn)：Huang?X?F,?Huang?Z?Q,?Lin?D,?et?al.?Unraveling?the?genetic?cause?of?a?consanguineous?family?with?unilateral?coloboma?and?retinoschisis:?expanding?the?phenotypic?variability?of?RAX?mutations.[J].?Sci?Rep,?2017,?7(1)....

07月03

發(fā)布于 17:52 醫(yī)學(xué)研究, 最新文章

習(xí)慣了正向思維不如來(lái)個(gè)反向思維； ???????????????????????????????????惡性癌組織研究多了不如研究下良性病變組織 文獻(xiàn)：Ye L, Zhou X, Huang F, et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing[J]. Nature Communications, 2017, 8. ?研究背景： 乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）：是最常見(jiàn)的甲狀腺癌，其發(fā)病率約占甲狀腺癌發(fā)病率的70-80%， 每10萬(wàn)人中有5.7個(gè)人患有PTC，女性約為8.8人，男性約為2.7人，屬于低度惡性腫瘤，分化程度高，預(yù)后良好。甲狀腺癌發(fā)病的第一癥狀是在頸部的甲狀腺區(qū)出現(xiàn)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)常為無(wú)痛性，甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率很高，這些結(jié)節(jié)中約有5%的結(jié)節(jié)可能會(huì)出現(xiàn)癌變。已經(jīng)有諸如TCGA等研究機(jī)構(gòu)對(duì)PTC的腫瘤相關(guān)變異進(jìn)行了鑒定（BRAF和RAS基因突變等），但是對(duì)于良性結(jié)節(jié)的基因組特征所知甚少。良性增生性甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是腺瘤樣結(jié)節(jié)，尚未研究過(guò)。 新穎點(diǎn)/研究目的：1.甲狀腺癌組織研究的很多，良性結(jié)節(jié)的遺傳和表達(dá)景觀如何？ 傳統(tǒng)認(rèn)為PTC和良性結(jié)節(jié)具有獨(dú)立起源，是否可以提供基因組層面證據(jù)？ 傳統(tǒng)的基因檢測(cè)技術(shù)通過(guò)檢測(cè)惡性癌組織相關(guān)突變標(biāo)志提供納入標(biāo)準(zhǔn)（rule-in）輔助診斷，是否可以鑒定良性組織相關(guān)突變標(biāo)志提供排除標(biāo)準(zhǔn)（rule-out）？ 實(shí)驗(yàn)材料：共計(jì)28例患者的經(jīng)過(guò)手術(shù)獲得的127個(gè)樣本的癌組織（PTC）或結(jié)節(jié)組織、正常組織及配對(duì)的germline外周血液樣本?；颊吒鶕?jù)有無(wú)PTC癌組織分成2組，TB和SB（只有良性結(jié)節(jié)，且持續(xù)2年）。 研究結(jié)果： 1.良性腺瘤樣甲狀腺結(jié)節(jié)相比于乳頭狀甲狀腺癌具有獨(dú)特的變異 外顯子組測(cè)序（平均161X）結(jié)果顯示，相比于外周血，在正常組織、良性結(jié)節(jié)組織和乳頭狀甲狀腺癌組織中共計(jì)檢測(cè)到了528個(gè)基因中的688個(gè)體細(xì)胞突變，腫瘤組織和結(jié)節(jié)組織中體細(xì)胞突變數(shù)目（/Mb）明顯高于正常組織，但腫瘤組織和結(jié)節(jié)組織的突變特征（6種類(lèi)型的堿基替換及其上下文）卻明顯不同。 經(jīng)過(guò)高頻突變基因（significantly mutated genes,SMGs）分析，乳頭狀甲狀腺癌中以BRAF突變?yōu)橹鳎?0%樣本中攜帶），最主要的是BRAFV600E突變，這與TCGA的研究是一致的。而良性結(jié)節(jié)（TB和SB兩組）組織中與癌組織中完全不同，檢測(cè)到了互相排斥的ZNF148 (21.4%)、SPOP (14.3%) 和EZH1 (10.7%)。   高頻突變基因頻譜   在額外的231例良性結(jié)節(jié)中對(duì)上述三個(gè)基因中主要的體細(xì)胞突變進(jìn)行了驗(yàn)證，ZNF148基因突變頻率有所下降（5.4%），其他2個(gè)基因突變保持相似水平（SPOP P94R 11.2%，EZH1 Q571R 9.3%）。55例濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinomas，F(xiàn)TC）中未檢測(cè)到上述3個(gè)基因突變，表明特異存在于良性結(jié)節(jié)中。 SPOP，EZH1和ZNF148體細(xì)胞突變示意圖 利用人正常甲狀腺細(xì)胞系Nthy，構(gòu)建突變體進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EZH1 Q571R突變細(xì)胞系相比于野生型細(xì)胞系，細(xì)胞增殖能力輕微增加，侵襲能力降低。EZH1體細(xì)胞突變可能是甲狀腺腫的早期刺激因素之一。 細(xì)胞增殖和侵襲實(shí)驗(yàn) 對(duì)外顯子數(shù)據(jù)進(jìn)行CNV分析，只在癌組織中檢測(cè)到了已知的PTC相關(guān)的22號(hào)染色體長(zhǎng)臂arm水平拷貝數(shù)缺失，而良性結(jié)節(jié)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重現(xiàn)性的CNV。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析后，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重現(xiàn)性或者功能性的基因融合。 TB組來(lái)自相同PTC患者配對(duì)的癌組織和良性結(jié)節(jié)間相同的突變很少 PTC癌組織-良性結(jié)節(jié)pairs間的共有突變頻率展示 PTC癌組織和良性結(jié)節(jié)的重疊突變頻率最低（0-21.4％，中位數(shù)7.7％）。 當(dāng)考慮匹配的正常組織時(shí)，只有9個(gè)PTC癌組織和良性結(jié)節(jié)對(duì)顯示重疊的突變（1.7-7.4％）。共有突變少與純度沒(méi)有顯著相關(guān)性。TB組20個(gè)PTC患者的配對(duì)組織間體細(xì)胞突變變異等位基因頻率（variant...

04月20

發(fā)布于 17:04 醫(yī)學(xué)研究

如果有人問(wèn)你，精子有什么用途？你可腦中可能立刻閃現(xiàn)出，那個(gè)帶著尖尖的腦袋，拖著長(zhǎng)長(zhǎng)的尾巴的家伙，正奮力先一顆大大的卵子跑去。精子，那就是用來(lái)受精，傳遞遺傳物質(zhì)，產(chǎn)生下一代唄！如果你這么說(shuō)，你就out啦！ 近日，一群來(lái)自德國(guó)綜合納米科技研究所（Institute?for?Integrative?Nanosciences）的“瘋子”科學(xué)家腦洞大開(kāi)，發(fā)明了一種全新的藥物遞送系統(tǒng)---用精子遞送藥物，治療婦科癌癥。 眾所周知，癌癥是全球性的醫(yī)學(xué)難題。很多號(hào)稱癌癥治療的“神藥”在使用過(guò)程中，都會(huì)因?yàn)檫M(jìn)入腫瘤細(xì)胞的有效藥物濃度不足，造成藥效差強(qiáng)人意。如何讓藥物精準(zhǔn)、無(wú)損失的抵達(dá)腫瘤細(xì)胞，無(wú)數(shù)的科研工作者絞盡腦汁。 ?細(xì)菌“郵差”人類(lèi)和細(xì)菌的寄生、共生關(guān)系歷史悠久。一個(gè)多世紀(jì)以前，就有人提出，利用細(xì)菌來(lái)對(duì)抗癌癥。早在1891年，美國(guó)醫(yī)生William?B.?Coley就已經(jīng)使用鏈球菌來(lái)治療當(dāng)時(shí)被認(rèn)為只剩下幾周壽命的晚期肉瘤“癮君子”患者。不得不說(shuō)，這位患者是幸運(yùn)的，他的癌癥得到了緩解，又繼續(xù)生活了八年。但是這種方法并不總是奏效。有時(shí)腫瘤會(huì)得到控制，甚至消退，但有時(shí)患者會(huì)發(fā)生感染并失控導(dǎo)致死亡，因?yàn)楫?dāng)時(shí)青霉素還沒(méi)有問(wèn)世。隨著基因工程的出現(xiàn)，科學(xué)家們看到了產(chǎn)生更有效、低毒的鏈球菌的希望?，F(xiàn)在，幾個(gè)細(xì)菌菌株已被開(kāi)發(fā)成癌癥治療劑，且它們?cè)趧?dòng)物模型上效果顯著。2016年，Din等人利用合成生物學(xué)的方法改造細(xì)菌，實(shí)現(xiàn)了治療疾病的目的【1】。這些細(xì)菌在抵達(dá)目標(biāo)位置時(shí)，會(huì)同步自發(fā)地裂解自殺，釋放藥物。細(xì)菌遞送藥物的方法，對(duì)于治療腸道腫瘤具有較大優(yōu)勢(shì)。因?yàn)樯钤谀c道的細(xì)菌喜歡那里的環(huán)境---低氧。而某些實(shí)體瘤，比如腸道腫瘤也因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的過(guò)快增殖，導(dǎo)致內(nèi)部缺氧。腫瘤的低氧區(qū)域相對(duì)免受免疫系統(tǒng)的攻擊，適宜細(xì)菌定植和生長(zhǎng)。#?細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系?納米“籠子”2011年，牛津大學(xué)的物理學(xué)家和分子神經(jīng)學(xué)家合作，開(kāi)發(fā)出一種由DNA制造的分子“籠子”，能進(jìn)入活細(xì)胞內(nèi)部并在其中生存，由此可能帶來(lái)一種有效的藥物遞送新方法【2】。這種DNA“分子籠”由4條人工合成的DNA短鏈構(gòu)成，在一定的環(huán)境下，這些短鏈能自行組裝成一個(gè)約7納米高的四面體（由4個(gè)三角面組成的金字塔形）。#?人工合成的DNA短鏈能夠形成納米尺度的“分子籠”研究證實(shí)，這些短鏈能?chē)@特定的蛋白質(zhì)分子進(jìn)行組裝，從而形成一個(gè)包裹著蛋白質(zhì)的“分子籠”。關(guān)鍵的是，通過(guò)事前設(shè)計(jì)的程序，“分子籠”能夠在遇到胞內(nèi)特定的“激發(fā)”分子時(shí)再度打開(kāi)，從而釋放出內(nèi)容物（比如攜帶的靶向藥物）。用人類(lèi)胚胎腎臟細(xì)胞所做的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些經(jīng)熒光標(biāo)記的DNA“分子籠”能夠進(jìn)入細(xì)胞，而且大部分“分子籠”保持完好，至少能抵抗細(xì)胞內(nèi)各種酶的攻擊達(dá)48小時(shí)之久。這種較強(qiáng)的生存能力對(duì)于藥物遞送工具而言非常關(guān)鍵，因?yàn)檫@些DNA“分子籠”要成為有效的遞送工具，他們必須能有效進(jìn)入細(xì)胞并生存下來(lái)，直到找到合適的藥物作用位點(diǎn)，并在合適的時(shí)間釋放出內(nèi)部所攜帶的藥物。?精子“速遞”精子長(zhǎng)度只有約55微米，但是卻能夠每分鐘游動(dòng)4毫米。而且，精子不會(huì)引起免疫反應(yīng)。那如果利用精子做“快遞員”，將藥物包裹送到目標(biāo)位置，效果會(huì)如何？德國(guó)綜合納米科技研究所的研究人員對(duì)這個(gè)神奇的想法進(jìn)行了測(cè)試【3】。他們將精子泡在化療藥物多柔比星（doxorubicin）溶液中，讓它們吸足這些藥物。然后，他們利用納米技術(shù)，給精子的頭部裝上了一個(gè)小型“導(dǎo)航儀”。接著，再讓這些精子去處理癌癥細(xì)胞。48小時(shí)后，攜帶有化療藥物的精子展現(xiàn)出了與多柔比星溶劑類(lèi)似的細(xì)胞殺傷效果，而未攜帶化療藥物的精子則沒(méi)有出現(xiàn)這一效果。#裝有磁性導(dǎo)航儀的精子在水平和垂直磁場(chǎng)作用下運(yùn)動(dòng)?QUESTION 遺留問(wèn)題?相比較于細(xì)菌和納米分子充當(dāng)“快遞員”，精子快遞顯然更加令人振奮和期待。但是，在臨床使用之前，還有一系列問(wèn)題需要解決，包括技術(shù)上和倫理上。首先，精子本身也是個(gè)體化的，如何衡量這些“快遞員”攜帶了足夠的“藥物包裹”以保證療效；其次，精子在漫長(zhǎng)的征途中，是否會(huì)發(fā)生藥物的泄露，導(dǎo)致藥物總量減少，從而使到達(dá)目的地的藥物濃度不足；還有最關(guān)鍵的問(wèn)題，這一系統(tǒng)的倫理性會(huì)受到挑戰(zhàn)。誰(shuí)的精子能夠被用來(lái)遞送藥物？它們會(huì)不會(huì)引起意外懷孕？ 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有數(shù)十萬(wàn)婦科癌癥患者。如果該系統(tǒng)能夠成功，或許能夠?qū)δ壳暗哪[瘤治療帶來(lái)裨益。 參考文獻(xiàn) 1.?Din?MO,?Danino?T,?Prindle?A,?Skalak?M,?Selimkhanov?J,?Allen?K,?Julio?E,?Atolia?E,?Tsimring?LS,?Bhatia?SN,?Hasty?J.?Synchronized?cycles?of?bacterial?lysis?for?in?vivo?delivery.?Nature.?2016,?536(7614):81-5. 2.Walsh?AS,?Yin?H,?Erben?CM,?Wood?MJ,?Turberfield?AJ.?DNA?cage?delivery?to?mammalian?cells.?ACS?Nano.?2011,?5(7):5427-32. 3.Haifeng?Xu,?Mariana?Medina?Sanchez,?Veronika?Magdanz,?Lukas?Schwarz,?Franziska?Hebenstreit,?Oliver?G.?Schmidt.?Sperm-hybrid?micromotor?for?drug?delivery?in?the?female?reproductive?tract.?arXiv.org>physics>arXiv:1703.08510. ? 抽獎(jiǎng)贈(zèng)書(shū)活動(dòng)！ 點(diǎn)擊填寫(xiě)問(wèn)卷，參與抽獎(jiǎng)，贈(zèng)好書(shū)《生命的未來(lái)》! ...

01月12

發(fā)布于 09:45 醫(yī)學(xué)研究

?通過(guò)對(duì)數(shù)千人進(jìn)行基因組篩查，一個(gè)由來(lái)自馬克斯普朗克心理語(yǔ)言學(xué)研究所，布里斯托大學(xué)，Broad研究所和iPSYCH聯(lián)盟研究人員組成的國(guó)際科學(xué)團(tuán)隊(duì)最新研究為學(xué)界對(duì)基因互作在自閉癥和精神分裂癥領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)提供了新的見(jiàn)解。同時(shí)，該研究創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)了基因?qū)τ谖覀冊(cè)诔砷L(zhǎng)過(guò)程中溝通能力發(fā)展產(chǎn)生的巨大影響。 研究人員對(duì)人們兒童期到青春期這段時(shí)間內(nèi)精神障礙風(fēng)險(xiǎn)與社會(huì)交際能力水平之間的遺傳重疊進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)影響兒童期社會(huì)交際的基因與引起自閉癥發(fā)生的基因之間存在大量的重疊，而當(dāng)人們進(jìn)入青春期，這種重疊關(guān)系則會(huì)逐漸消失。相比之下，影響精神分裂癥發(fā)生的基因則更多地影響到人們后青春期的社會(huì)交際能力，符合疾病的自然史。相關(guān)研究對(duì)應(yīng)的論文發(fā)表于最新上線的Molecular Psychiatry雜志。 基因在不同成長(zhǎng)階段會(huì)帶來(lái)不同的精神影響 “研究結(jié)果表明，類(lèi)似自閉癥和精神分裂等精神狀況的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與幾個(gè)特別的基因密切相關(guān)。同時(shí)，這些與精神疾病密切相關(guān)的基因也會(huì)對(duì)人們的社會(huì)交際能力產(chǎn)生巨大的影響。在人們的不同發(fā)展階段，這些基因發(fā)揮著強(qiáng)大的影響力”，文章的主要作者，PIM高級(jí)研究員Beate St Pourcain解釋說(shuō)。 對(duì)于自閉癥和精神分裂癥患者來(lái)說(shuō)，與他人進(jìn)行交互和溝通通常都會(huì)成為難題。他們不能輕松地開(kāi)始一段交談，也很難對(duì)于別人的搭訕給予恰當(dāng)?shù)幕貞?yīng)。另一方面，自閉癥和精神分裂癥通常會(huì)以非常不同的方式發(fā)展。 孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD，Autism Spectrum Disorder ），的第一癥狀通常發(fā)生在嬰兒期或兒童早期，而精神分裂癥的癥狀則通常直到成年早期才會(huì)出現(xiàn)。 自閉癥或精神分裂的特征存在于我們?cè)S多人中 自閉癥患者在交際和社會(huì)認(rèn)知方面存在嚴(yán)重的困難，他們通常會(huì)在成長(zhǎng)的過(guò)程中逐漸成為習(xí)慣強(qiáng)迫性或頑固性思考的人。相反，精神分裂癥患者則相對(duì)更容易產(chǎn)生各種幻覺(jué)，妄想和嚴(yán)重的思維干擾。然而，最近的研究表明，許多這些與精神疾病相關(guān)的特征和經(jīng)驗(yàn)通常都可以在發(fā)育過(guò)程中的兒童或正常成人中輕微體現(xiàn)。換句話說(shuō)，正常人身上存在著正常和異常精神行為之間的連續(xù)性漸變狀態(tài)。 全基因組分析的最新進(jìn)展可以幫助科學(xué)家更為準(zhǔn)確地了解精神障礙及其相關(guān)癥狀在未受影響人群中的遺傳結(jié)構(gòu)。人群中存在著大量的精神問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)，但源于多基因效應(yīng)的輕微癥狀則更為普遍。對(duì)于社會(huì)交際行為，這些精神問(wèn)題相關(guān)遺傳因素帶來(lái)的影響卻并沒(méi)有那么穩(wěn)定，尤其是在人們成長(zhǎng)的兒童和青春期階段。 精神問(wèn)題的消除 “性狀和疾病之間遺傳關(guān)系的發(fā)育敏感分析可能有助于揭示精神病癥之間的明顯重疊現(xiàn)象。” St Pourcain說(shuō)。 該研究的另一位主要作者，英國(guó)布里斯托大學(xué)臨床流行病學(xué)教授George Davey Smith則表示：“不同精神疾病和社會(huì)交際差異的遺傳預(yù)測(cè)因素為這些現(xiàn)象的深入研究以及臨床精神病患者的治療打開(kāi)了一扇全新的大門(mén)?！? 倫敦大學(xué)學(xué)院行為和腦科學(xué)教授David Skuse補(bǔ)充說(shuō)：“這項(xiàng)研究清楚地揭示了兒童社會(huì)交際能力水平對(duì)于精神問(wèn)題遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要意義。我們現(xiàn)在面臨的最大挑戰(zhàn)是如何確定遺傳變異影響大腦發(fā)展變化的具體方式?！? 來(lái)源：Molecular Psychiatry, DOI: 10.1038/mp.2016.198   文章轉(zhuǎn)自轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng) ...

01月06

發(fā)布于 09:02 醫(yī)學(xué)研究, 最新文章

前沿進(jìn)展 | 單細(xì)胞測(cè)序揭示微轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞的起源 微轉(zhuǎn)移是指存在于淋巴結(jié)、骨髓和血循環(huán)中，但常規(guī)臨床病理學(xué)和影像學(xué)方法不能檢出的非血液系統(tǒng)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，一般定義為以單個(gè)細(xì)胞或微小細(xì)胞團(tuán)形式存在的隱匿性轉(zhuǎn)移。骨髓中的微轉(zhuǎn)移細(xì)胞被稱為彌散性腫瘤細(xì)胞，對(duì)乳腺癌患者具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。 挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院Bj?rn Naume帶領(lǐng)的國(guó)際研究小組使用單細(xì)胞測(cè)序分析了從乳腺癌患者骨髓中分離的、疑似存在微轉(zhuǎn)移（micro-metastases）的細(xì)胞。他們對(duì)來(lái)自6名乳腺癌患者骨髓中的63個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行基因組測(cè)序，將這些細(xì)胞中的拷貝數(shù)異常與來(lái)自患者原發(fā)性腫瘤的細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)一小部分細(xì)胞是彌散性腫瘤細(xì)胞（disseminated tumor cell，DTC），這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《Genome Biology》上。通過(guò)重建這些細(xì)胞的系統(tǒng)發(fā)生（phylogeny）過(guò)程，進(jìn)一步分析了這些細(xì)胞是如何產(chǎn)生的。 文章共同第一作者，來(lái)自倫敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Jonas Demeulemeester表示，“彌散性腫瘤細(xì)胞在重新活化并產(chǎn)生新的腫瘤或轉(zhuǎn)移之前，可以潛伏多年不被發(fā)現(xiàn)，而且通常對(duì)治療具有抗性?！?   單細(xì)胞全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)彌散性腫瘤細(xì)胞 基于免疫細(xì)胞化學(xué)染色，研究者們從6名乳腺癌患者的7份骨髓抽吸物中分離出單個(gè)細(xì)胞，其中6份抽吸物樣本是在診斷時(shí)收集，1份是在診斷后3年獲取。同時(shí)，研究人員從抽吸物中收集了7份對(duì)照細(xì)胞，還從其中一名患者中收集了同步腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移樣本。根據(jù)它們的形態(tài)特征，這些細(xì)胞被分成腫瘤細(xì)胞、疑似造血細(xì)胞、造血細(xì)胞，以及不確定的細(xì)胞群。 所有63個(gè)細(xì)胞的基因組經(jīng)過(guò)擴(kuò)增后，進(jìn)行全基因組測(cè)序，測(cè)序覆蓋深度為1.7X。其中11個(gè)細(xì)胞中檢測(cè)到的拷貝數(shù)變異模式，與患者原發(fā)性腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的模式相似，這說(shuō)明它們是真正的彌散性腫瘤細(xì)胞。研究人員指出，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)特征也能判斷這11個(gè)細(xì)胞中大部分是腫瘤細(xì)胞。這些彌散性腫瘤細(xì)胞來(lái)自3名患者，她們后來(lái)都出現(xiàn)了腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。 Demeulemeester說(shuō)，“這些之前被認(rèn)為是癌癥細(xì)胞的細(xì)胞中，只有一部分是真的來(lái)自原發(fā)性腫瘤。因此，進(jìn)一步細(xì)化指標(biāo)意味著更準(zhǔn)確的預(yù)后和更加定制化的治療，可避免過(guò)度治療或者治療不足?！?   外顯子組測(cè)序分析彌散性腫瘤細(xì)胞是如何產(chǎn)生的 但是這些細(xì)胞的擴(kuò)散方式仍然未知，關(guān)于細(xì)胞的擴(kuò)散方式有兩種理論：一種認(rèn)為DTC很早就脫離腫瘤的起源位點(diǎn)并獨(dú)立進(jìn)化，另一種則認(rèn)為這些細(xì)胞是比較晚的時(shí)候從亞克隆上脫離，因此具有與原發(fā)性腫瘤大致相似的基因組。 為了重建彌散性腫瘤細(xì)胞的可能擴(kuò)散途徑，研究人員對(duì)患者的原發(fā)性腫瘤、相匹配的正常血細(xì)胞和一名患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行外顯子組測(cè)序，平均測(cè)序深度約35X。他們?cè)?個(gè)腫瘤外顯子組中發(fā)現(xiàn)了239個(gè)體細(xì)胞替換突變，其中103個(gè)是非同義突變。利用這些突變作為指導(dǎo)，研究人員重建了3名患者腫瘤的系統(tǒng)發(fā)生過(guò)程。 在其中一名患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤具有1q和17q DNA克隆增益（DNA gains），以及4號(hào)染色體丟失和一些片段缺失。該患者的腫瘤亞克隆還具有1q臂增益。同時(shí)，來(lái)自該患者的DTC雖然沒(méi)有亞克隆增益或者任何DTC特異性拷貝數(shù)變異，但具有所有克隆拷貝數(shù)變異（copy number aberrations，CNA）。在第二名患者中，DTC具有原發(fā)性腫瘤的所有克隆CNA以及亞克隆增益。 在第三名淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的DTC中，他們發(fā)現(xiàn)了更復(fù)雜的進(jìn)展模式。該患者的DTC起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多個(gè)亞克隆。此外，診斷后3年獲得的DTC具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)的所有克隆變異，甚至更多。這說(shuō)明它們起源于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞克隆，在治療中得以存活并繼續(xù)進(jìn)化。研究人員表示，這些結(jié)果支持乳腺癌細(xì)胞在較晚時(shí)候向骨髓擴(kuò)散的理論。 作者們寫(xiě)道，“雖然我們的樣本量較小，還需要進(jìn)一步深入研究，但是這些結(jié)果說(shuō)明，在這些轉(zhuǎn)移性克隆出現(xiàn)之前若能進(jìn)行早期檢測(cè)，可以改善診斷和治療。” 參考文獻(xiàn)：Tracing the origin of disseminated tumor cells in breast cancer using single-cell sequencing. DOI:10.1186/s13059-016-1109-7   文章轉(zhuǎn)自測(cè)序中國(guó)  ...

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